ความสัมพันธ์ระหว่างความหลากหลายของยีน EGF +61G/A กับการพยากรณ์โรคมะเร็งเซลล์ตับ
Association between EGF +61G/A polymorphisms and prognosis in hepatocellular carcinoma
Keywords:
มะเร็งเซลล์ตับ , ความหลากหลายของดีเอ็นเอ , จีโนไทป์ , อัลลีน , EGF PCR-RFLP , การพยากรณ์โรค, genotype, allele, ความหลากหลายของยีน EGF 61G/A , hepatocellular carcinomaAbstract
บทนำ ยีน epidermal growth factor (EGF) อยู่บนโครโมโซม 4q25-27 โปรตีนของยีนชนิดนี้เกี่ยวข้องกับกระบวนการเพิ่มจำนวนเซลล์ การเจริญเปลี่ยนแปลงของเซลล์เพื่อทำหน้าที่เฉพาะอย่าง การเจริญเติบโต การแทรกซึม และการแพร่กระจาย ของเซลล์มะเร็งหลายชนิด รวมทั้งมะเร็งเซลล์ตับ วัตถุประสงค์ เพื่อศึกษาหาความสัมพันธ์ระหว่างความหลากหลายของยีน EGF +61G/A กับการเกิดมะเร็งเซลล์ตับ รวมทั้งศึกษาผลต่อพยาธิสภาพทางคลินิก และอัตราการรอดชีพ วิธีการศึกษา ตรวจหาความหลากหลายของยีน EGF +61G/A จากตัวอย่างดีเอ็นเอที่สกัดจากตัวอย่างเลือดของคนปกติ จำนวน 254 ราย และตัวอย่างบล็อกชิ้นเนื้อฝังพาราฟินของผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ตับ จำนวน 76 ราย ด้วยวิธี polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) ผลการศึกษา ตรวจพบจีโนไทป์ (genotype) GG GA และ AA ร้อยละ 44.09 (112/254), 46.85 (119/254) และ 9.05 (23/254) ตามลำดับ ในกลุ่มคนปกติ และร้อยละ 39.47 (30/76), 57.89 (44/76) และ 2.63 (2/76) ตามลำดับ ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ตับ นอกจากนี้ตรวจพบความถี่ของอัลลีล (allele) G และ A ร้อยละ 67.52 (343/508) และ 32.48 (165/508) ตามลำดับ ในกลุ่มคนปกติ และร้อยละ 68.42 (104/152) และ 31.58 (48/152) ตามลำดับ ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ตับ การศึกษานี้ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างความหลาก หลายของยีน EGF +61G/A กับการเกิดมะเร็งเซลล์ตับ แต่พบว่าจีโนไทป์ GA+AA สัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค (tumor grade II, p = 0.01) และมีอัตราการรอดชีพ (overall survival) ยาวนานกว่ากลุ่มผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์ GG (p = 0.01) โดยมีค่ามัธยฐานการรอดชีพ (median survival) 22 และ 7 เดือน ตามลำดับ สรุป ความหลากหลายของยีน EGF +61G/A ไม่มีความสัมพันธ์กับการเกิดโรคมะเร็งเซลล์ตับของคนไทย แต่พบว่า จีโนไทป์ชนิด GA+AA เกี่ยวข้องกับระดับความรุนแรงของโรค และมีการพยากรณ์โรคที่ดีในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ตับ Introduction: Epidermal growth factor (EGF) gene is located on chromosome 4q25-27. Its functions have been associated with proliferation, differentiation, tumor growth, invasion and metastasis in several cancers including hepatocellular carcinoma (HCC). Objective: To examine the association between EGF +61G/A polymorphisms and carcinogenesis of hepatocellular carcinoma, clinicopathological parameters as well as the overall survival of patients with HCC. Material and Methods: Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) was performed for determination of EGF +61G/A polymorphisms in 254 healthy control samples and 76 HCC patients. Results: The frequencies of GG, GA and AA genotypes were 44.09 (112/254), 46.85 (119/254) and 9.05 (23/254) respectively, in the healthy control group, while the HCC patients group exhibited 39.47 (30/76), 57.89 (44/76) and 2.63 (2/76) respectively. Furthermore, the frequency of G and A alleles were 67.52 (343/508) and 32.48 (165/508) respectively, in the healthy control subjects and 68.42 (104/152) and 31.58 (48/152) respectively, in the HCC patients. There was no association between EGF +61G/A polymorphisms and carcinogenesis of HCC. While, we found that EGF 61 +G/A genotype of GA+AA was significantly correlated with tumor grade II (p = 0.01) and had a good prognosis in patient with HCC when comparing with GG genotype (p = 0.01, median survival 22 and 7 months, respectively). Conclusions: There was no association between EGF 61 +G/A polymorphisms and hepatocarcinogenesis. However, this study was found the correlation between GA+AA genotype and low tumor grading and good prognosis in Thai HCC patients.References
Imsamran W, Pattatang A, Supaattagorn P, Chiawiriyabunya I, Namthaisong K, Wongsena M, et al. Cancer in Thailand, Vol. IX, 9, 2018.
อาคม ชัยวีระวัฒนะ, อาคม เชียรศิลป์, เสาวคนธ์ ศุกรโยธิน และธีรวุฒิ คูหะเปรมะ. แนวทางการตรวจวินิจ ฉัยและรักษาโรคมะเร็งตับและมะเร็งท่อน้ำดี. สถาบันมะเร็งแห่งชาติ กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข.
Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, Normanno N. (1995). Epidermal growth factorrelated peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol; 19: 183-232.
Normanno N, Bianco C, De Luca A, Salomon DS. (2001). The role of EGF-related peptides in tumor growth. Front Biosci; 6: D685–707.
Groenen LC, Nice EC, Burgess AW. (1994). Structurefunction relationships for the EGF/TGFalpha family of mitogens. Growth Factors; 11: 235-57.
Jorissen RN, Walker F, Pouliot N, Garrett TP, Ward CW, Burgess AW. (2003). Epidermal growth factor receptor: mechanisms of activation and signalling. Exp Cell Res; 284: 31-53.
Stoscheck CM, King LE Jr. (1986). Role of epidermal growth factor in carcinogenesis. Cancer Res; 46: 1030-7.
Lazar-Molnar E, Hegyesi H, Toth S, Falus A. (2000). Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma. Cytokine; 12: 547–54.
Jiang G, Yu K, Shao L, Yu X, Hu C, Qian P, et al. (2015). Association between epidermal growth factor gene +61A/G polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis based on 16 studies. BMC Cancer; 15: 314.
Baghdadi I, Ella KA, Shaaraway AE, Elshayeb E, El-Rebey HS, Hoseeny ME, et al. (2020). Genetic Polymorphism of Epidermal Growth Factor Gene as a Predictor of Hepatocellular Carcinoma in Hepatitis C Cirrhotic Patients. Asian Pac J Cancer Prev.; 21: 2047-53.
Henson ES, Gibson SB. (2006). Surviving cell death through epidermal growth factor (EGF) signal transduction pathways: implications for cancer therapy. Cell Signal; 18(12): 2089-97.
Shahbazi M, Pravica V, Nasreen N, Fakhoury H, Fryer AA, Strange RC, et al. (2002). Association between functional polymorphism in EGF gene and malignant melanoma. Lancet; 359: 397-401.
Bhowmick DA, Zhuang Z, Wait SD, Weil RJ. (2004). Functional polymorphism in the EGF gene is found with increased frequency in glioblastoma multiforme patients and is associated with more aggressive disease. Cancer Res.; 64: 1220-3.
Lanuti M, Liu G, Goodwin JM, Zhai R, Fuchs BC, Asomaning K, et al. (2008). A functional epidermal growth factor (EGF) polymorphism, EGF serum levels, and esophageal adenocarcinoma risk and outcome. Clin Cancer Res.; 14: 3216-22.
Zhu X, Shen Y, Xie Q. (2019). The association between EGF A61G polymorphism and risk of colorectal cancer in a Chinese population: a case-control study. Biosci Rep.39: SR20190495
Tanabe KK, Lemoine A, Finkelstein DM, Kawasaki H, Fujii T, Chung RT, et al. (2008). Epidermal growth factor gene functional polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. JAMA.; 299: 53-60.
Abu Dayyeh BK, Yang M, Fuchs BC, Karl DL, Yamada S, Sninsky JJ, et al. (2011). HALT-C Trial Group. A functional polymorphism in the epidermal growth factor gene is associated with risk for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology.; 141: 141-9.
Cui L, Pan XM, Ma CF, Guan JS, Yu HB, Chen GX, et al. (2010). Association between epidermal growth factor polymorphism and esophageal squamous cell carcinoma susceptibility. Dig Dis Sci.; 55: 40-5.
Ktistaki E, & Talianidis I, (1997). Modulation of Hepatic Gene Expression by Hepatocyte Nuclear Factor 1. Science.; 277, 109-12
Li Y, Xie Q, Lu F, Zhao J, Mao P, Li Z, et al. (2010). Association between epidermal growth factor 61A/G polymorphism and hepatocellular carcinoma susceptibility in Chinese patients. Liver Int.; 30: 112-8.
Okamoto I, Roka F, Krögler J, Endler G, Kaufmann S, Tockner S, et al. (2006). The EGF A61G polymorphism is associated with disease-free period and survival in malignant melanoma. J Invest Dermatol.; 126: 2242-6.
Jain M, Kumar S, Upadhyay R, Lal P, Tiwari A, Ghoshal UC, et al. (2007). Influence of apoptosis (BCL2, FAS), cell cycle (CCND1) and growth factor (EGF, EGFR) genetic polymorphisms on survival outcome: an exploratory study in squamous cell esophageal cancer. Cancer Biol Ther.; 6: 1553-8.
Jin G, Miao R, Deng Y, Hu Z, Zhou Y, Tan Y, et al. (2007). Variant genotypes and haplotypes of the epidermal growth factor gene promoter are associated with a decreased risk of gastric cancer in a high-risk Chinese population. Cancer Sci.; 98: 864-8.
Hamai Y, Matsumura S, Matsusaki K, Kitadai Y, Yoshida K, Yamaguchi Y, et al. (2005). A single nucleotide polymorphism in the 5’ untranslated region of the EGF gene is associated with occurrence and malignant progression of gastric cancer. Pathobiology.; 72: 133-8.
