การศึกษาอันตรกิริยาและการจับตัวกันระหว่างทูบูลินเฮเทอโรไดเมอร์กับอนุพันธ์โพโดฟิลโลทอกซิน และทำนายสมบัติทางฟิสิโคเคมิคัลโดยอาศัยระเบียบวิธีทางคอมพิวเตอร์

In Silico Study of the Interaction and Binding of Tubulin Heterodimer with the Modified Podophyllotoxin Derivatives and Physicochemical Prediction

Abstract

งานวิจัยนี้ได้ทำการศึกษาอันตรกิริยาและการจับตัวกันระหว่างโปรตีนเป้าหมายกับอนุพันธ์ของยาต้านมะเร็ง นั่นคือ ทูบูลินเฮเทอโรไดเมอร์กับอนุพันธ์โพโดฟิลโลทอกซินชนิดใหม่ (80 ลิแกนด์) ที่ถูกปรับเปลี่ยนหมู่แทนที่ที่ตำแหน่ง R1 และ R2 โดยอาศัยระเบียบวิธีการจำลองโมเลกุลและโมเลกุลาร์ด็อกกิ้ง รวมทั้งการทำนายสมบัติทางฟิสิโคเคมิคัลและ ADMET สำหรับอนุพันธ์โพโดฟิลโลทอกซินชนิดใหม่ที่มีสมบัติความเป็นยาที่ดีมีความเสถียรในการจับตัวกับโปรตีนเป้าหมายสูงขึ้น และมีความเป็นพิษต่อตับต่ำมากอย่างมีนัยสำคัญเปรียบเทียบกับยาโพโดฟิลโลทอกซิน ผลการศึกษาวิจัยสามารถคัดเลือกอนุพันธ์ โพโดฟิลโลทอกซินชนิดใหม่จำนวน 9 ลิแกนด์ (ค่า E-binding และ Tox_P) นั่นคือ N11R2 (-7.64 kcal/mol และ 1.1) N20R2 (-7.59 kcal/mol และ -0.7) N26R2 (-7.48 kcal/mol และ 4.4) N25R2 (-7.44 kcal/mol และ 4.1) N13R2 (-7.43 kcal/mol และ 2.8) N17R2 ( -7.07 kcal/mol และ 4.4) N16R1 (-7.04 kcal/mol และ 3.2) N9R2 (-7.04 kcal/mol และ 3.9) และ N40R2 (-7.01 kcal/mol และ 3.6) ตามลำดับ อนุพันธ์โพโดฟิลโลทอกซินชนิดใหม่นี้มีความเจาะจงต่อโปรตีนเป้าหมาย มีความเสถียรในการจับตัวกับโปรตีนเป้าหมายสูงขึ้น (E-binding £ -7.00 kcal/mol) มีสมบัติความเป็นยาที่ดี และมีความเป็นพิษต่อตับต่ำมาก (-0.7 £ Tox_P £ 4.4) อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาโพโดฟิลโลทอกซิน นอกจากนี้ยังพบว่าอนุพันธ์ โพโดฟิลโลทอกซิน 9 ลิแกนด์ที่ดีที่สุด มีแนวโน้มเกิดอันตรกิริยาและการจับตัวที่เสถียรในบริเวณ b-ทูบูลิน ภายในโพรงของตำแหน่งเข้าจับ จากผลการศึกษาสามารถสรุปได้ว่าอนุพันธ์โพโดฟิลโลทอกซินเหล่านี้น่าจะมีฤทธิ์ในการยับยั้งกระบวนการพอลิเมอไรเซชันของไมโครทูบูลได้  This research had studied the interaction and binding between protein target and anticancer drug derivatives, which are tubulin heterodimer and new podophyllotoxin derivatives (80 ligands). These new derivatives were modified by replacing the functional groups at R1 or R2 positions, by using molecular modeling and molecular docking methods. Physicochemical and ADMET predictions were also considered in order to evaluate the good druglikeness properties for these new podophyllotoxin derivatives, having the most favorable binding with protein target, and having significantly the lowest hepatotoxicity compared to a drug podophyllotoxin. From the calculated results, the new podophyllotoxin derivatives were chosen of9 ligands (E-binding and Tox_P values), i.e., N11R2 (- 7.64 kcal/mol and 1.1), N20R2 (-7.59 kcal/moland -0.7), N26R2 (-7.48 kcal/moland 4.4), N25R2 (-7.44 kcal/mol and 4.1), N13R2 (-7.43 kcal/mol and 2.8), N17R2 ( -7.07 kcal/mol and 4.4), N16R1 (-7.04 kcal/mol and 3.2), N9R2 (-7.04 kcal/mol and 3.9) and N40R2(-7.01 kcal/mol and 3.6), respectively. These new derivatives provided the most specificity to protein target, the more favorable binding with protein target (E-binding £ -7.00 kcal/mol), the good druglikeness properties, and significantly very low hepatotoxicity (-0.7 £ Tox_P £ 4.4) compared to the podophyllotoxin. Moreover, it was also found that the best podophyllotoxin derivatives (9 ligands) were likely to form strong interaction with stable conformations in b-tubulin regions within binding site cavity. From the overall results, it can be concluded that these new podophyllotoxin derivatives might be new drug candidates as the microtubule-depolymerizing agents.